Прионы — белки с эффектом царя Мидаса

Прионы

Прионы — белки с эффектом царя Мидаса

Под прионами необходимо понимать особый класс инфекционных белков с аномальной третичной   структурой, лишенных нуклеиновых кислот.

Прионы нельзя отнести к   живым микроорганизмам, но их размножение происходит за счет функций живых клеток. Прионы — молекулы белков с аномальной трехмерной структурой, которые имеют способность ускорять трансформацию нормальных белков и преобразовывать их в себе подобные.

В большинстве случаев в момент перехода белков из нормальной формы в прионную α-спирали начинают трансформироваться в β-слои.

Это дает возможность образовавшимся инфекционным агентам   перестраивать новые белковые молекулы, в результате чего происходит запуск цепной реакции, благодаря которой образовывается громадное количество неправильно свернутых молекул.

Данные инфекционные агенты могут существовать в нескольких формах — штаммах, структура каждого незначительно отличается.

Белки, из которых состоят прионы (PrP), можно обнаружить во всех органах и системах человека и млекопитающих. Но в поражённых тканях можно обнаружить PrP с аномальной структурой, который к тому же обладает устойчивостью к протеазам (ферменты, гидролизующие белки).

Нормальную трехмерную форму белка именуют PrPС, а аномальную инфекционную – PrPSс. Если говорить о инфекционной изоформе PrP — PrPSс, то она обладает способностью переводить нормальный PrPС белок в инфекционную изоформу, то есть заменять его трехмерную структуру, что оказывает влияние   на дальнейшую взаимосвязь PrP с другими белками.

Информация о физико-химических свойствах прионов

Прионы характеризуются довольно высоким уровнем сопротивляемости к химическим и физическим факторам. Прионы неизменны при высоких температурных значениях (90 °С). Их молекулы являются гидрофобными (боятся контакта с водой).

Инфекционные формы прионов (PrPSс) устойчивы ко многим физическим факторам и реагентам, таким как ультрафиолетовое облучение и ионизирующее излучение, нуклеазы, органические растворители, альдегиды, ионные и неионные детергенты.

Прионные заболевания: классификация

Прионы могут вызывать различные патологии у животных (коровье бешенство, трансмиссивные губчатые энцефалопатии). У людей данные инфекционные агенты способны вызывать такие состояния:

  • болезнь куру;
  • амиотрофический лейкоспонгиоз;
  • фатальная семейная бессонница;
  • синдром Герстмана — Штраусслера — Шейнкера;
  • болезнь Крейтцфельдта — Якоба.

Что касается инкубационного периода при прионных болезнях, то он варьируется от нескольких месяцев до 15-30 лет.

Все перечисленные выше болезни поражают головной мозг, ЦНС, и на сегодняшний день являются неизлечимыми, что всегда заканчивается летальным исходом.

Прионы способны вызывать нейродегенеративные заболевания, это является следствием образования и скопления в ЦНС амилоидных бляшек, которые способствуют разрушению нормальной тканевой структуры. Под разрушением подразумевается образование в тканях полостей, в результате чего их структура становится губчатой.

Принято полагать, что прионные болезни можно заполучить 3 путями:

  • Спонтанно;
  • Путем прямого заражения;
  • Наследственно.

В отдельных случаях для возникновения заболевания необходимо комплексное сочетание этих факторов. Но, как правило, все перечисленные выше прионные болезни возникают по невыясненным причинам спорадически. Если говорить о наследственных факторах заболеваемости, то на такой вариант   приходится около 15 % всех известных случаев.   Прионное инфицирование может иметь место в таких случаях:

  • прием плохо термически обработанной пищи   животного происхождения, к примеру: мясо, мозг коров, которые страдают губчатой энцефалопатией;
  • при оперативных вмешательствах- трансплантация роговицы глаза, переливание крови, приём БАДов и гормонов животного происхождения, использование зараженного либо плохо   простерилизованного хирургического инструментария или кетгута;
  • гиперпродукция РгР и другие состояния, в ходе которых стимулируется процесс перехода РгР в РгР.

Согласно данных последних исследований, основной путь заражения — употребление инфицированной пищи. Имеются с ведения, что прионы прекрасно себя чувствуют в тканях и органах мертвых животных (слюна, моча и прочие жидкости).

Прионы находятся в окружающей среде, поэтому заражение может произойти спонтанно при использовании плохо обработанных или нестерильных хирургических инструментов. Они прекрасно сохраняются в почве, благодаря тому, что легко связываются с большинством почвенных минералов.

Как диагностировать прионные заболевания?

На сегодняшний день способов точной диагностики прионных инфекций не разработано. Существуют только следующие методы:

  • Электроэнцефалограмма (ЭЭГ);
  • Молекулярно-генетическое исследование (метод иммуноблоттинга с использованием МКА-15ВЗ- моноклональных антител, с помощью которых можно распознать PrPSc и РrРс).
  • МРТ (с ее помощью можно выявить атрофию мозга).
  • Исследование ликвора (тест на нейроспецифический белок 14-3-3 при спонтанных случаях заболевания Крейтцфельдта-Якоба).
  • Методы полимеразной цепной реакции(ПЦР).
  • иммунологическое обследование (идентификация прионов с помощью метода иммуноблоттинга в периферических лимфоцитах).
  • Исследование аутопсийного материала (выявление Status spongiosis, признаков церебрального амилоидоза, образование амилоидных бляшек).

При проведении диагностики прионных инфекций необходимо дифференцировать их со всеми патологиями, характерным признаком которых   является приобретенное слабоумие, например, нейросифилис, болезнь Паркинсона и Альцгеймера, васкулит, стрептококковый менингит, герпетический энцефалит, миоклонус-эпилепсия, и т.п.)

Информация о лечении прионных заболеваний

На сегодняшний день благодаря компьютерным технологиям ученым удалось найти вещества, которые могут стать лекарством от нейродегенеративных патологий, характеризующихся медленно прогрессирующим поражением головного мозга со смертельным   исходом.

Несколько лет назад было обнаружено, что прионы имеют способность разлагаться под воздействием лишайников. Огромное значение имеет проблема исследования такого заболевания как губчатая энцефалопатия и болезнь Крейтцфельдта.

Опасность этих заболеваний в том, что до проявления первых симптомов может пройти от месяца до 10-12 лет. На данный момент практически нету возможности определить инфекционное поражение при жизни.

Единственным оптимальным способам является исследование ткани мозга уже после смерти пациента.

Ученые пытались разработать методы исследования, при которых возможно было бы использовать для анализов мочу или кровь. Но, к сожалению разработки, пока не увенчались успехом.

На сегодняшний день все известные болезни, спровоцированные инфекционным прионным белком, являются неизлечимыми, но методы   терапии активно обсуждаются во всем мире. При губчатых энцефалопатиях   иммунный ответ на прионную инфекцию отсутствует, это является результатом того, что в человеческом организме всегда имеется нормальная форма белка PrP.

Пациенты с клиническими симптомами прионных инфекций являются нетрудоспособными. Все патологии характеризуются неблагоприятным прогнозом, болезнь всегда заканчивается смертельным исходом для пациента.

Статью подготовила врач Тютюнник Д.М.

Источник: https://stanzdorovei.ru/zdorove/priony-chto-eto.html

Прионы: исследования таинственных молекул продолжаются

Прионы — белки с эффектом царя Мидаса

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Прионные заболевания — феномен, открытый в двадцатом веке, и в нем же начавший играть большую роль: увеличение продолжительности жизни в развитых странах привело к тому, что все больше людей стало доживать до «своего Альцгеймера» или «своего Паркинсона». Природа нейродегенеративных заболеваний продолжает оставаться туманной, и ученые пока исследуют только отдельные их аспекты — например, причину развития именно в старческом возрасте или способность передаваться от одних видов живых существ другим.

Всё началось с того, что в 20 веке учёные заинтересовались природой необычных заболеваний человека и животных: куру, Крейтцфельда-Якоба, скрэпи.

Заметное сходство патологии этих болезней дало основание для гипотезы об их инфекционности, что впоследствии было экспериментально подтверждено. Тогда возник вопрос о возбудителе данных заболеваний.

Прежде чем был найден ответ, были выявлены необычайные свойства возбудителей: они не размножаются на искусственных питательных средах, устойчивы к высокой температуре, формальдегиду, различным видам излучений, действию нуклеаз.

Очистка инфекционного материала и его изучение позволило провозгласить о том, что «во всём виноват» белок, который 30 лет назад получил название прион (от англ. pr[otenacious infect]ion — белковая инфекция).

Так, известные американские учёные — вирусолог и врач Д.К. Гайдушек, раскрывший инфекционную природу прионных болезней, в 1976 г. и биохимик С.Б. Прузинер, который определил прионы и разработал прионную теорию, в 1997 г.

, — были удостоены Нобелевских премий. Их работы стали импульсом для последующих исследований, благодаря которым были изучены новые виды прионных инфекций.

Но, даже несмотря на неугасающий интерес к «прионной теме», образование прионов до сегодняшнего дня остаётся загадкой.

Рисунок 1. Метафора нейродегенеративного поражения мозга — это губка, в которую превращается нервная ткань в результате массовой гибели нейронов.

Молекула приона не является чем-то экзотическим: в «нормальной» форме она имеется на поверхности нервных у каждого из нас. При этом мы отлично себя чувствуем, и наши нервные клетки живы и здоровы. Однако это всё до тех пор, пока наш нормальный белок не «переродится» в аномальную форму.

А если это случится, то приведёт к ужасающим последствиям: инфекционная форма прионов имеет свойство «склеиваться» с другими молекулами и, мало того, «конвертировать» их в эту же самую форму, вызывая «молекулярную эпидемию».

В результате этой полимеризации на нервной клетке появляются токсичные белковые бляшки , и она погибает [1]. На месте погибшей клетки образуется пустота — вакуоль, заполненная жидкостью.

С течением времени будет исчезать один нейрон за другим, а в мозге — образовываться всё больше «дыр», пока, наконец, мозг не превратится в губку (рис. 1), за чем неминуемо последует смерть.

Но как может нормальный природный белок (обозначается PrPC) вдруг стать патологическим (PrPSc; Sc — от слова «scrapie»)? Что должно произойти? Как и в случае «обычной» инфекции, для такой трансформации необходима встреча с молекулой инфекционного приона.

Существуют два пути передачи этой молекулы: наследственный (за счёт мутаций в гене, кодирующего белок) и инфекционный.

То есть внедрение приона может произойти неожиданно — например, при употреблении в пищу недостаточно хорошо прожаренного или сваренного мяса (в котором должна присутствовать форма PrPSc), при переливании крови, при трансплантации органов и тканей, при введении гормонов гипофиза животного происхождения.

И тогда происходит удивительное событие: нормальные молекулы белка, контактируя с патологическими, сами превращаются в них, изменяя свою пространственную структуру (механизм трансформации остаётся загадкой и по сей день) [1]. Таким образом прион, как самый настоящий инфекционный агент, заражает нормальные молекулы, запуская цепную реакцию, разрушительную для клетки.

Некоторые сведения о прионах

Исследователи отмечают:

  • прионный белок включает 254 аминокислотных остатка и «весит» 33–35 килодальтон [2];
  • ген, кодирующий белок PrP, найден у человека, млекопитающих и птиц [1];
  • для полного уничтожения прионного белка нужна температура не менее 1000 градусов [1]!
  • возможно, прионы принимают участие в межклеточном узнавании и клеточной активации [3];
  • не исключено, что функцией прионов является подавление возрастных процессов [3];
  • при развитии клинических проявлений прионных заболеваний нет ни признаков воспаления, ни изменений в крови;
  • предполагается, что прионы участвуют в развитии шизофрении и миопатии;
  • механизм действия прионов и их превращения из нормальной формы в патологическую остаётся неясным.

Условия возникновения заболеваний

Условия возникновения прионовых болезней уникальны. Они могут формироваться по трём сценариям: как инфекционные, спорадические и наследственные поражения. В последнем варианте главную роль играет генетическая предрасположенность [2].

Знаменитый исследователь прионов Стэнли Прузинер (Stanley Prusiner) выделяет две поразительные особенности, присущие таким нейродегенеративным заболеваниям, как болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

Первая заключается в том, что более 80% случаев заболевания — спорадические (то есть, случайные, возникающие «сами собой»).

Вторая: несмотря на то, что большое количество мутантных белков, специфичных к определённой болезни, экспрессируется в процессе зародышевого развития, формы наследования этих нейродегенеративных заболеваний проявляются позже.

Это предполагает, что некоторые процессы происходят во время старения, которое «дает волю» болезнетворным белкам [5]. Более 20 лет назад автор утверждал, что данный процесс включает случайный рефолдинг (пересворачивание) белка в неправильно свёрнутый, что соответствует переходу в инфекционное состояние — прион.

В последнее десятилетие интерес к этой теме возобновился в связи с возможностью развития диагностики и эффективной терапии [5].

Появилось множество различных объяснений для возрастных нейродегенеративных болезней, — например, окислительная модификация ДНК, липидов и/или белков; соматические мутации; измененный врождённый иммунитет; экзогенные токсины; несоответствия ДНК—РНК; нарушение работы шаперонов; отсутствие одного из аллелей гена [5]. Альтернативным комплексным разъяснением служит то, что различные группы белков могут формировать прионы. Несмотря на то, что небольшое количество прионов может быть удалено посредством путей белковой деградации, их чрезмерное накопление с течением времени позволяет прионам самостоятельно распространяться в организме (рис. 2), что приводит к нарушению деятельности центральной нервной системы [5].

Рисунок 2. Процессы нейродегенерации, вызванной прионами.Сверху: накопление «нормального» прионного белка повышает его вероятность перехода в токсичную конформацию, которая описывается бóльшим содержанием β-структуры.

Прионы наиболее патогенны в форме олигомеров; после образования фибрилл токсичность снижается. В зависимости от того, о каком конкретно прионном белке идет речь, в патологическом состоянии он может образовывать бляшки, клубки или тельца включения.

Возможные пути лекарственного вмешательства: (I) снижение концентрации «нормального» белка-предшественника; (II) ингибирование образования прионной формы; (III) уничтожение токсичных агрегатов.

Снизу: Наследственная старческая нейродегенерация объясняется двумя событиями: наличием мутантной формы предшественника и образованием из него приона, готового к олиго- и полимеризации с образованием токсичных форм.

Группы риска прионных заболеваний

Вот кого прионные заболевания могут настичь с наибольшей вероятностью:

  • работники пищевой промышленности;
  • ветеринары;
  • патологоанатомы;
  • хирурги;
  • пациенты трансплантолога;
  • каннибалы;
  • лица, в семье которых были замечены синдромы Герстманна—Штрейслера—Шейнклера или фатальной инсомнии.

Лабораторная диагностика и лечение

Диагностика базируется на внутримозговом заражении мышат или хомяков, у которых медленно (до 150 дней) развивается соответствующее заболевание, если пациент был болен [2]. Часто проводится гистологическое исследование головного мозга погибших животных [2].

К сожалению, до настоящего времени еще не разработаны эффективные методы лечения прионовых болезней, хотя попытки предотвратить конформационный переход нормального белка в аномальный производятся. Поэтому самым надёжным способом предупреждения развития инфекционных форм является профилактика [2].

Особенно актуальным становится решение «прионного вопроса» в связи с нарастающей угрозой возникновения эпидемии через инвазивные медицинские операции и даже при приёме лекарственных средств.

Перспективы

По-видимому, интерес к прионам не угаснет до тех пор, пока предположения на их счёт полностью не подтвердятся и не будут найдены эффективные способы лечения прионных заболеваний. В статье [6] говорится о необходимости современного исследования, которое требует тщательного рассмотрения чужеродных прионов в экстраневрональных тканях.

В качестве модельных объектов авторы использовали мышей: две линии, которые трансгенно экспрессировали овечий прионный белок, и одну линию, которая экспрессировала человеческий прионный белок (рис. 3). Задачей было сравнить эффективность межвидовой передачи инфекции посредством тканей мозга и селезёнки.

Внутримозговое заражение чужеродным прионным белком выражалось в отсутствии или небольшом количестве инфекционного агента в мозгах этих мышей.

Однако инфекционные чужеродные прионы обнаруживались в селезёнке на более ранних этапах заражения в сравнении с моментом, когда были использованы нейротропные прионы, тем самым определяя, что лимфатическая ткань может быть более пермиссивной к распространению чужеродных прионов по сравнению с мозгом.

Рисунок 3. Способность приона хомяков Sc237 заражать и передаваться при введении в мозг или селезенку трансгенным мышам, имеющим прионный белок PrP овцы (tg338; белые мыши) или человека (tg7; серые мыши). Число заболевших/инъецированных мышей показано в скобках; ниже приведено среднее время жизни (в днях).

Чем вызвана эта предпочтительная репликация прионов в лимфатических тканях, пока неизвестно.

Однако полученные данные показывают, что человек может быть более чувствительным к чужеродным прионам, чем предполагалось ранее на основании присутствия прионов в мозгу, и по этой причине бессимптомный переносчик прионной болезни может быть не распознан.

Это ещё раз подтверждает, что такая могущественная биомолекула как прион таит в себе немало загадок, раскрытие которых, возможно, поможет в понимании ряда неразрешимых проблем человечества…

  1. Абрамова З.И. Исследование белков и нуклеиновых кислот. Казань: Казанский государственный университет, 2006. — 157 с.;
  2. Новиков Д.К., Генералов И.И., Данющенкова Н.М. Медицинская микробиология. Витебск: ВГУ, 2010. — 597 с.;
  3. Прудникова С.В. Микробиология с основами вирусологии. Красноярск: ИПК СФУ, 2008;
  4. Поздеев О.К., Покровский В.И. Медицинская микробиология. М.: Гэотар-мед, 2001. — 765 с.;
  5. S. B. Prusiner. (2012). A Unifying Role for Prions in Neurodegenerative Diseases. Science. 336, 1511-1513;
  6. V. Beringue, L. Herzog, E. Jaumain, F. Reine, P. Sibille, et. al.. (2012). Facilitated Cross-Species Transmission of Prions in Extraneural Tissue. Science. 335, 472-475;
  7. Carolina Pola. (2012). Prion escape to spleen. Nat Med. 18, 360-360;
  8. Элементы: «10 фактов о прионах и амилоидах»;
  9. Элементы: «Геометрия белковых тел»;
  10. Charles Weissmann. (2012). Mutation and Selection of Prions. PLoS Pathog. 8, e1002582.

Источник: https://biomolecula.ru/articles/priony-issledovaniia-tainstvennykh-molekul-prodolzhaiutsia

Прионы: смертоносные молекулы-зомби

Прионы — белки с эффектом царя Мидаса

«Самое страшное в них то, что они действуют не как хищники, а как вирусы. Хищники по природе своей разумны и не уничтожают всех жертв поголовно… А они — просто размножаются, заражают и пожирают.

Все остальное им совершенно безразлично», — так объясняет свой ужас перед зомби автор бестселлера «Мировая война Z» Макс Брукс. Но то же можно сказать и о прионах — настоящих смертоносных молекулах-зомби.

Сравнение с ходячими мертвецами напрашивается. Как и они, прионы в буквальном смысле слова разрушают мозг, превращая человека сперва в овощ, а затем — в труп. Как зомби из людей, так и они появляются из самых обычных белков.

Их крайне сложно уничтожить, зато сами они смертельны в ста процентах случаев. Впрочем, трудно было бы ожидать иного от инфекционных агентов, которых вообще нельзя назвать живыми.

Несколько столетий они ускользали от ученых — и даже потом в их существование поверили далеко не сразу. А теперь в них иногда видят даже источник жизни.

Овцы и людоеды

Первое «нашествие зомби» отмечено на рубеже XVII и XVIII веков, когда в Англии вовсю громыхала промышленная революция.

Среди огромных стад, снабжавших шерстью быстрорастущие текстильные предприятия, то и дело стали попадаться «паршивые овцы».

Напасть развивалась медленно, но неотвратимо: животные мучительно, до крови чесались об ограду, затем нарушалась координация движений, чаще и чаще случались судороги — через неделю-месяц все заканчивалось смертью.

Прошли столетия, Пастер описал бактериальные инфекции, а после работ Ивановского и Бейеринка появились представления и о вирусных заболеваниях. Но «почесуха овец», или скрейпи, оставалась загадкой.

Все говорило о поражении мозга, ткани которого болезнь превращала в нечто, похожее на губку, изъеденную неровными порами. Но на вопрос о ее возбудителе специалистам оставалось лишь разводить руками: ни бактерий, ни вирусов найдено не было.

Зато нашлись у скрейпи последователи.

В одном и том же 1920 году, но независимо друг от друга, Ганс Крейтцфельдт и Альфонс Якоб описали неизлечимое и неумолимое поражение нервной системы человека.

Возникая по неизвестной причине, обычно в пожилом возрасте, болезнь часто начиналась проблемами со сном и ослаблением когнитивных функций, развивалась потерей координации движений и деменцией, а несколько лет спустя венчалась параличом и функциональными нарушениями, окончательно несовместимыми с жизнью. Ткани мозга снова напоминали губку — и снова никаких следов возбудителя.

Редкое заболевание могло изучаться еще долго и неторопливо, не создавая особенного ажиотажа, если бы у него не обнаружился странный родственник в противоположной части света.

В начале 1954 года чиновники Новой Гвинеи, тогда еще бывшей частью Австралии, составили отчет, в котором сообщали о вспышке диковинной местной болезни куру.

«Первым признаком надвигающейся смерти становится слабоумие, за которым следует общая слабость вплоть до неспособности самостоятельно стоять на ногах, — говорилось в сообщении. — На следующем этапе жертва лежит, не в силах даже принять помощь, пока, наконец, не наступит гибель».

Описанием болезни занялись медики Винсент Зигас и Карлтон Гайдушек, выяснившие, что поражает она лишь одно из новогвинейских племен, форе, выделяющееся среди соседей своим пристрастием к каннибализму.

Вряд ли можно считать эту традицию какой-то особенно жестокой: существование в условиях серьезного дефицита жизненных ресурсов порождает и не такие обычаи.

Так что после смерти аборигена форе его родственники поедали останки, причем по традиции мясо доставалось мужчинам, а женщины и дети довольствовались остальным, в том числе и мозгом. Как правило, заболевали именно они, причем мозг поражался в первую очередь: губчатая масса переродившейся нервной ткани была все той же, что и при скрейпи овец, и при болезни Крейтцфельдта — Якоба. Так что вскоре врачи решили, что имеют дело с медленной вирусной инфекцией, которая поражает нервную ткань и передается алиментарным путем (как «зомбированность»), через поедание больного мозга. Только вот выделить вирус снова никак не удавалось.

Коровы и радиация

Сходство болезней (необычно долгий инкубационный период и неизбежность летального исхода, заразность и, конечно, характерные перерождения нервной ткани мозга) позволило предположить у них и общую причину и объединить в группу трансмиссивных губчатых энцефалопатий.

Уже в 1960-х британские ученые предположили, что источником их может оказаться белок: таинственный инфекционный агент не инактивировался смертельной даже для вирусов дозой излучения. Это можно было объяснить крошечным размером его частиц, намного меньших, чем даже вирусы.

Гипотеза показалась не лишенной смысла, хотя в корне противоречила «основной догме молекулярной биологии», которая постулировала однонаправленный поток информации, свойственный всему живому: от ДНК через РНК к белку.

Возможно ли выбросить из этой короткой цепочки целых два звена — и сохранить многие свойства живого?

В 1970-е поисками возбудителя занялся калифорнийский невролог Стэнли Прузинер.

Работа шла небыстро: используя биологические жидкости больных скрейпи овец, ученые подтвердили, что болезнь неумолима и развивается у всех до единой зараженных мышей, хотя инкубационный период затягивается на полгода, а то и дольше.

Зато результаты многолетних экспериментов оказались сенсационными: снова и снова, выделяя прежде неуловимый инфекционный агент, ученые убеждались, что это «голый» белок.

Принять такое удалось не сразу. Шутка ли: патоген, не имеющий даже намека на ДНК, а между тем — инфекционный, размножающийся и, как покажут дальнейшие исследования, даже мутирующий. Признание случилось во многом по пословице: «Не было бы счастья, да несчастье помогло».

В конце 1980-х в Великобритании разразилась эпидемия губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота — «коровьего бешенства». Болезнь распространилась так широко, что за следующие годы ее обнаружили почти у 200 000 голов, было зафиксировано несколько сотен случаев передачи ее людям.

И это, определенно, был белок: коровам он мог передаться от овец или появиться в сообществе случайно, а затем распространиться через кормовые добавки, произведенные из костной муки забитых животных.

В результате в 1990-х прионы, как назвал смертоносные белки Прузинер, скрестивший слова «протеин» и «инфекция», получили почти всеобщее признание, а в 1997 году сам ученый удостоился Нобелевской премии.

Вызывавший губчатые энцефалопатии «прионный белок скрейпи» PrPSc был выделен и охарактеризован, а вскоре нашли и его здорового предшественника, который — уникальный случай! — получил имя в честь своего аномального родственника, став «клеточным прионным белком» PrPС. Он встречается на мембранах клеток во многих частях тела и тканях здоровых людей и животных, хотя больше всего — в клетках нервной системы, как в самих нейронах, так и в поддерживающих их клетках нейроглии. Судя по всему, он исключительно важен, но для чего?

Явление зомби

Было показано, что PrPС обладает высоким сродством с ионами меди, что может указывать на его возможную роль в удалении из клетки токсичных для нее тяжелых металлов. С другой стороны, максимальная концентрация PrPС наблюдается у контактов между нейронами некоторых областей мозга.

Клеточные мембраны здесь буквально усеяны этим белком, что, возможно, говорит о том, что он играет какую-то роль в формировании или стабилизации синаптических контактов. Другая группа гипотез говорит о том, что PrPС необходим для удаления «загрязнений» с поверхности клеток.

Связывая их, белок меняет форму, и, когда на мембране нейрона накопится достаточно много таких измененных белков, в нем запускается механизм уничтожения, а клетка гибнет.

«Существует, наверное, 20 или 30 гипотез о том, какую именно задачу может выполнять нормальная клеточная форма прионного белка.

Но какой-то определенной, четкой функции у него не найдено, поэтому и возникают дебаты, — рассказал нам профессор Медицинской школы Мэриленда Илья Баскаков, не один год посвятивший изучению прионов и прионных болезней. — В последние годы активно обсуждается возможная роль PrPС в процессе развития нервной системы.

Он может быть необходим для того, чтобы из стволовых клеток созревали новые нейроны — эксперименты показали, что, если у стволовой клетки выключен кодирующий этот белок ген PRNP, она не может превратиться в нервную».

Функции здорового белка остаются неизвестными, но они явно очень важны: ген PRNP характеризуется высокой консервативностью и мало отличается у людей и других млекопитающих.

Теоретически это и позволяет приону передаваться между любыми видами животных, имеющими PrPС, — недаром губчатые энцефалопатии зафиксированы не только у людей, овец и коров, но и у кошек, норок, антилоп, оленей и даже страусов.

Предполагается, что первый белок-«зомби» в популяции может появиться случайно, в результате неправильно сложившейся пространственной формы здорового белка PrPС. Эта ошибка, на первый взгляд незначительная, меняет все.

Подобно зомби, ряды которых множатся с каждым укусом, инфекционная форма PrPSc приводит к перерождению нормальных молекул PrPС в новые прионы — процесс развивается как автокаталитическая реакция, продукты которой сами ускоряют ее.

Как и зомби, прионы любят «ходить» бесчисленными ордами: частицы PrPSc складываются одна на другую стопками, образуя весьма устойчивые волокна, так что каждый конец такого образования становится центром притяжения для все новых и новых прионов.

«По одиночке, мономерами, PrPSc вообще не встречается, — говорит Илья Баскаков, — они существуют лишь в форме агрегатов-мультимеров. Показано, что самая маленькая частица PrPSc может состоять примерно из шести мономеров, но, вырастая, они доходят до сотен и тысяч единиц».

Достигнув больших размеров, белковое волокно разламывается на множество новых фибрилл, каждая из которых становится зародышем новой армии зомби-прионов. Подавленная скоплениями этих бляшек клетка гибнет, а PrPSc распространяются дальше.

Уничтожить их крайне непросто: эксперименты показали, что прионы невероятно устойчивы не только к радиации, но и к нагреванию, и даже к действию мощных клеточных ферментов-протеаз.

Обломки PrPSc могут попадать в организм и извне, через биологические жидкости и ткани больных животных, во время некоторых медицинских процедур и просто с пищей.

Большинство переродившихся белковых частиц, видимо, разрушается в желудочно-кишечном тракте, но некоторым удается добраться к месту действия, преодолев даже гемато-энцефалический барьер, стоящий на границе между кровью и тканями мозга.

Способность PrPSc проходить сквозь эту весьма надежную преграду остается одной из главных его загадок.

Добрые монстры

Такие свойства характерны не только для PrPС — даже у дрожжей найден свой «прионный белок» Ure2, способный переходить в нестандартную, но крайне устойчивую амилоидную форму.

Возможно, это неспроста: «Прионы могут и не быть патогенными, — написал по этому поводу исследователь Рэндал Халфманн, — они могут играть роль „ненуклеиновой“, белковой наследственности у здоровых клеток и организмов».

В подтверждение этой идеи Халфманн и его коллеги показали, что дрожжевой белок Ure2, приобретая нестандартную конформацию, влияет на целый ряд сигнальных путей клетки, в том числе и на активность гена FLO11.

В свою очередь, синтезируемый на этом гене белок Flo11p необходим клеткам дрожжей для того, чтобы «сцепляться» друг с другом, формируя устойчивые к неблагоприятным условиям пленки. Так «прионное перерождение» белка Ure2 может способствовать адаптации и выживанию клеток.

Еще одну ложку меда к бочке прионного дегтя добавили работы Джеймса Чена и его коллег.

Исследователи показали, что белок MAVS, один из необходимых для работы нашей иммунной системы, переходит в амилоидную прионную форму не во зло, а исключительно во благо.

Обнаружив инфицированную определенными вирусами клетку, он «оседает» в ней, и его накопление служит сигналом к усиленному синтезу интерферонов и привлечению макрофагов для уничтожения зараженной клетки вместе со всем ее опасным содержимым.

«На этот счет существует интересная гипотеза, которая указывает на то, что такие амилоидные формы могут иметься вообще у всех белков, что это общее свойство полипептидных цепей, — продолжает Илья Баскаков.

 — Мало того, такие структуры наиболее стабильны.

Поэтому высказано предположение о том, что именно в таких формах белки могли существовать в „пребиотическом супе“, в котором некогда проходила химическая эволюция молекул и зарождалась жизнь».

Действительно, некоторые эволюционисты полагают, что амилоидные конформации белков обладают всеми ключевыми способностями, необходимыми для роли «предков жизни».

Они способны изменяться и размножаться, выполнять определенные функции, передавая свои особенности следующим поколениям.

Если эта идея справедлива, то мы живем в очень странном мире, где все живое появилось на свет от странных и опасных белков, которые сегодня мы можем воспринимать не иначе как безжалостных зомби.

Источник: http://elementy.ru/nauchno-populyarnaya_biblioteka/433112/Priony_smertonosnye_molekuly_zombi

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.