Редкие наследственные болезни обмена веществ

Болезни обмена веществ

Редкие наследственные болезни обмена веществ
>> Детские болезни

В основе наследственных нарушений обмена белков, жиров и углеводов лежит отсутствие или недостаточная активность ферментов, участвующих в их обмене, что приводит к накоплению в крови метаболитов — соответствующих промежуточных (патологических) продуктов обмена. Вследствие обменных нарушений развиваются изменения во многих внутренних органах ребенка, но особенно часто — в нервной системе, что ведет к умственной отсталости.

Фенилкетонурия

Фенилкетонурия (фенилпировиноградкая олигофрения) возникает вследствие нарушения обмена фенилаланина. Его содержание повышается в крови до 200-600 мг/л (норма 10—20 мг/л).

Фенилаланин не превращается в тирозин, вторично изменяется обмен триптофана, нарушается синтез ряда веществ (серотонин, адреналин, дофамин), необходимых для нормального формирования нервной системы. Дети резко отстают в умственном развитии.

Симптомы болезни обнаруживаются на 1-м году жизни, череп таких детей уменьшен, в 50% случаев наблюдаются судорожные припадки, определяются повышение мышечного тонуса, атетоз, гиперкинезы; возможны другие пороки развития, Предварительный диагноз можно установить по реакции мочи при действии на нее 5% раствора трихлорида железа (несколько капель). При наличии фенилпировиноградной кислоты в моче она окрашивается в грязно-зеленый цвет.

Ребенку назначают диету, лишенную фенилаланина и содержащую белковые гидролизаты; показан прием витаминов.

Цистиноз

Цистиноз развивается вследствие нарушения обмена серосодержащих аминокислот. Цистин откладывается в ретикулоэндотелиоцитах (ретикулозн-дотелиальных клетках) различных органов. Дети отстают в росте и массе тела, появляются рвота, запоры, характерны распространенный остеопороз и утолщение метафизов.

Такие дети живут недолго и обычно умирают от интеркуррентных заболеваний, почечной недостаточности при явлениях токсикоза с обезвоживанием организма. Для лечения применяют анаболические стероиды, аденозинтрифосфорную кислоту, кальциферол, а при токсическом синдроме проводят борьбу с обезвоживанием и ацидозом.

Алкаптонурия

Алкаптонурия — заболевание связано с нарушением обмена тирозина. Дети развиваются нормально, но выделяют мочу темного цвета. Для лечения назначают аскорбиновую кислоту в больших дозах.

Гликогеноз

Гликогеноз (гликогеновая болезнь) обусловлен нарушением синтеза гликогена вследствие дефицита отдельных ферментов, участвующих в углеводном обмене.

Клиническая картина зависит от характера ферментных нарушений: при болезни Гирке гликоген накапливается в мышцах, печени, почках, при болезни Херса — в печени, при миопатии — в мышцах, при болезни Андерсен — в печени, ретикулоэндотелиоцитах, при болезни Помпе — в миосомах. Характерно отставание в росте с первых месяцев жизни.

Масса тела соответствует росту. При болезнях Гирке, Херса часто наблюдается ожирение, при миопатии — отставание в развитии моторики. Печень при многих формах (болезни Гирке, Херса) увеличена без значительных изменений функции. Миопатия сопровождается мышечной гипотонией.

С раннего возраста у детей наблюдаются неукротимая рвота, ацетонурия без глюкозурии, низкий уровень сахара в крови, гипогликемические кризы, могут возникнуть нарушения в деятельности сердечно-сосудистой системы с недостаточностью кровообращения (болезнь Помпе).

Больные умирают от интеркуррентных заболеваний, сердечной, а иногда почечной недостаточности. Для лечения применяют анаболические стероиды и симптоматические средства.

Галактоземия

Галактоземия — врожденная патология углеводного обмена вследствие нарушения синтеза фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы. В крови и тканях происходит накопление галактозы и галактозо-1 -фосфата.

Поражаются печень, мозг, почки, глаза, что клинически сопровождается желтухой, увеличением печени, развитием катаракты, в дальнейшем — слабоумием. Для заболевания характерны галактозурия, протеинурия, гипераминоацидурия.

Дети в первые 3 года жизни должны получать диету с исключением галактозы. Женское молоко заменяют миндальным и соевым молоком, затем вводят экстракты овощей, мяса, рано назначают прикорм из овощей, мяса, яиц, круп. Назначают большие дозы витаминов, препараты оротовой кислоты и симптоматическую терапию.

Фруктоземия

Непереносимость фруктозы (фруктоземия) возникает при нарушении усвоения в организме фруктозы вследствие дефицита фермента фруктокиназы. В крови накапливается фруктоза, часть ее выделяется с мочой (фруктозурия).

Клиническая картина: при назначении детям соков, фруктов, молочных смесей, прикорма появляется рвота, анорексия, уменьшается масса тела ребенка, развивается гипотрофия, замедляется рост, увеличивается печень, у части больных появляется желтуха.

При исследовании мочи определяют альбуминурию гипераминоацидурию, гликозурию (мелитурию). С возрастом состояние детей улучшается, отклонений в умственном развитии не отмечается. Иногда наблюдается гипогликемия после приема пищи, содержащей фруктозу.

Больному назначают диету, не содержащую фруктозу: молоко, молочные продукты, растительное масло, яйца, мучные изделия, из углеводов — глюкозу, лактозу, содержащуюся в молоке, мальтозу. При правильном питании состояние ребенка значительно улучшается.

Мукополисахаридоз

Мукополисахаридоз — нарушение обмена мукоиолисахаридов — характеризуется поражением соединительной ткани. В эту группу заболеваний входят:

  1. синдром Марфана — у детей наблюдается удлинение трубчатых костей (арахнодактилия), высокий рост, слабое развитие мускулатуры, отставание в половом развитии, изменения со стороны глаз (вывих хрусталика, колобома или отсутствие радужки, микрофтальм, астигматизм, катаракта и др.

    );

  2. гаргоилизм — дети имеют низкий рост при большом черепе, крупные некрасивые черты лица, увеличенный живот, отмечаются изменения в суставах конечностей, отставание в умственном развитии, понижение слуха
  3. мукополисахаридоз IV типа (болезнь Моркио); при этой патологии дети отстают в росте, происходят деформация грудной клетки, искривление конечностей, позвоночника, уменьшается подвижность суставов.

Лечение этих форм болезни малоэффективно, применяют гормонотерапию: кортикогропин (АКТГ), преднизолон, тиреоидин.

Муковисцидоз

Муковисцидоз (кистозное перерождение поджелудочной железы, желез кишечника, дыхательных путей) имеет частоту 1:1500, 1:1200 новорожденных. Заболевание протекает в виде хронической пневмонии, желудочно-кишечных нарушений. При мукоисцидозе изменяется структура мукополисахаридов, входящих в состав секрета желез.

Секрет становится вязким, затрудняется его отделение, закупориваются выводные протоки желез, что и ведет к дистрофическим (дегенеративным) изменениям с последующим разрастанием соединительной ткани в поджелудочной железе, кишечнике, слюнных железах, бронхах, желчных протоках (желчных канальцах).

Эти изменения и определяют клиническую картину болезни в зависимости от преимущественной локализации патологического процесса: при бронхолегочной форме развиваются пневмонии с дыхательной недостаточностью, затяжным и затем хроническим течением; при кишечной форме дети не переносят жирную пищу, развиваются диспепсические явления, частые респираторные заболевания. Дети отстают в физическом развитии, возникает дистрофия.

Диагноз основывается на данных клинических и лабораторных исследований: отсутствии или снижении содержания панкреатических ферментов (амилаза, липаза, трипсин), увеличении содержания хлоридов в поте.

В пище детей ограничивают употребление жиров, мучнистых углеводов, увеличивают содержание белка. Применяют панкреатин, анаболические стероиды, переливание плазмы, крови. При бронхолегочных процессах антибиотики и ферменты (трипсин) применяют в виде аэрозолей, используется также N-аиетилцистеин.

К наследственным нарушениям липидного обмена относятся липидозы с высоким содержанием в крови нейтральных жиров и липидов.

При них наблюдаются увеличение печени, селезенки, боли в животе, ксантомы, в части случаев — отставание в умственном развитии, раннее развитие атеросклероза.

При внутриклеточных липидозах липиды откладываются в клетках соединительной ретикулярной ткани, что ведет к ретикулогистиоцитозу.

При нарушении обмена липоиротеидов наблюдаются дистрофические изменения в различных отделах нервной системы, что сопровождается мышечной гипотонией, гипорефлексией, судорогами, отставанием в умственном развитии, нарушением слуха, зрения, координации. Лечение симптоматическое.

Источник: https://www.friendship.com.ru/medicina/06_obmen_veshestv.shtml

Наследственные нарушения обмена веществ

Редкие наследственные болезни обмена веществ

В этой статье: 

  • Что такое обмен веществ?
  • Причины наследственных нарушений обмена веществ
  • Виды наследственных нарушений обмена веществ
  • Диагностика наследственных нарушений обмена веществ
  • Лечение наследственных нарушений обмена веществ

Наследственные нарушения обмена веществ происходят в результате соответствующей генетической предрасположенности, которая приводит к проблемам с метаболизмом.

Большинство людей, страдающих от наследственных нарушений обмена веществ, имеют унаследованный дефектный ген, который приводит к дефициту энзима. Известны сотни различных генетических нарушений обмена веществ.

Их симптоматика, способы лечения отличаются друг от друга. 

Что такое обмен веществ? 

Обмен веществ – результат метаболических процессов, происходящих в организме. Метаболизм – химические реакции, позволяющие преобразовывать, высвобождать или использовать энергию, необходимую для обмена веществ.

Самые распространенные примеры метаболизма:

  • Преобразование углеводов, белков и жиров, поступающих в организм с пищей, чтобы освободить энергию.
  • Преобразование избытка азота из отработанных продуктов и вывод их из организма в моче.
  • Преобразование одних химических веществ в другие и дальнейшая их транспортировка в клетки.

«Рабочим сырьем» на конвейере метаболизма, полуфабрикатами и отходами, которые постоянно используются, производятся, транспортируются и выводятся из организма, являются ферменты, углеводы и белки, а также другие химические элементы, необходимые человеческому организму для полноценного функционирования.

Причины наследственных нарушений обмена веществ

При большинстве наследственных нарушений обмена веществ нужный фермент или не вырабатывается организмом вообще или производятся в такой форме, которая не работает. В зависимости от функции конкретного фермента, его отсутствие или неправильное производство означает, что в организме начинают накапливаться токсические вещества, либо он не получает того, что ему необходимо.

Коды и «рецепты» правильных ферментов обычно зашифрованы в паре генов. Большинство людей с наследственными нарушениями обмена веществ наследуют дефектные копии гена – по одному от каждого родителя.

Оба из родителей являются носителями дефектного плохого гена, «рецепт» которого и передает по наследству. Таким образом, человек получает пару генов, которая содержит ложную или искаженную информацию.

У его же родителей в паре лишь один дефектный ген, что позволяет им не испытывать проблем с обменом веществ.

Ребенок, унаследовавший два дефектных гена, не может производить нужные ферменты в достаточном количестве, и у него развивается наследственное нарушение обмена веществ. Такая форма передачи генетической информации называется аутосомно-рецессивное наследование.

Первопричиной большинства генетических метаболических расстройств является мутация гена, которая произошла много поколений назад. Она передается из поколения в поколение, обеспечивая сохранность такого дефектного гена.

Наследственные метаболические расстройства при этом бывают достаточно редкими. Наследственные нарушения обмена веществ фиксируются примерно у одного новорожденного на 1000-2500 человек. Существуют также некоторые этнические группы, например, евреи-ашкенази (евреи из Центральной и Восточной Европы), количество случаев наследственных нарушений обмена веществ в которых значительно выше.

Виды наследственных нарушений обмена веществ

Сегодня известны сотни наследственных нарушений обмена веществ и постоянно обнаруживаются новые. К некоторым из самых распространенных и важных генетических нарушений обмена веществ относятся:

Лизосомные заболевания. Лизосомы представляют собой пространства внутри клеток, которые уничтожают ненужные продукты обмена веществ. Различные дефекты внутри лизосом могут привести к накоплению токсичных веществ, ведущих к нарушениям обмена веществ. Включая:

  • Синдром Гурлера (возникают аномальные структуры костной ткани и задержка развития)
  • Болезнь Ниман-Пика (у детей расширяется печень, наблюдаются повреждения нервов и трудности с кормлением)
  • Болезнь Тея-Сакса (у младенца наблюдается прогрессирующая слабость, которая в результате превращается в тяжелое повреждение нервной системы. Как правило, такие дети не доживают до 4-5 лет).
  • Болезнь Гоше (боли в костях, увеличение печени и низкие тромбоциты у детей или взрослых)
  • Болезнь Фабри (боль в конечностях в детстве, с почками и сердечно-сосудистые заболевания и инсульты в зрелом возрасте. Заболевание поражает только мужчин)
  • Болезнь Краббе (прогрессивное повреждение нервной системы, задержка в развитии у детей, иногда от заболевания страдают и взрослые)

Галактоземия : нарушение процессов сахарной галактозы приводит к желтухе, рвоте и расширению печени после кормления грудью новорожденного.

Лейциноз : Дефицит фермента под названием BCKD вызывает накопление аминокислот в организме. В результате происходит повреждение нервов, моча приобретает характерный специфический запах.

Фенилкетонурия (ФКУ): Дефицит фермента приводит к высокому уровню фенилаланина в крови. Заболевание чревато развитием умственной отсталости.

Болезни накопления гликогена: Проблемы с накоплением сахара в организме приводят к его низкому уровню в крови, мышечным болям и слабости. Митохондриальные нарушения: Проблемы внутри митохондрий в клетках приводят к повреждению мыщц.

Фратаксия: Проблемы, связанные с белком фратаксином, вызывают повреждение нервов, сердечных проблем, а иногда и неспособность ходить. Заболевание обычно проявляется в молодом возрасте.

Пероксисомальные расстройства. Перкосисомы представляют собой крошечные пространства внутри клетки, заполненные ферментами. Сбой функции перкоксисом приводит к накоплению токсичных веществ внутри клеток (похоже на лизосомные заболевания). Пероксисомальные расстройства включают в себя:

  • Синдром Зеллвегера (аномальные черты лица, увеличение печени и повреждение нервов у детей раннего возраста)
  • Адренолейкодистрофия (симптомы повреждения нерва могут развиваться в детстве или в начале взрослой жизни в зависимости от формы).

Накопление металлов в организме. Уровни микроэлементов в крови контролируются специальными белками. Наследственные нарушения обмена веществ могут привести к сбоям в работе белка и накоплению токсичных металлов в организме:

  • Болезнь Вильсона (в печени, мозге и других органах начинает накапливаться токсичная медь)
  • Гемохроматоз (кишечник начинает поглощать избыточное железо, которое накапливается в печени, поджелудочной железе, сердце и суставах и вызывает повреждения органов)

Симптомы наследственных нарушений обмена веществ

Симптомы генетических нарушений обмена веществ широко варьируются в зависимости от проблемы метаболизма. К таким симптомам могут относиться:

  • Вялость
  • Плохой аппетит
  • Боль в животе
  • Рвота
  • Потеря в весе
  • Желтуха
  • Отсутствие набора веса или задержка роста
  • Задержка развития
  • Судороги
  • Кома
  • Аномальные запахи мочи, дыхания, пота или слюны

Симптомы наследственного нарушения обмена веществ могут появиться внезапно или развиваться постепенно.

Их появление может стимулировать прием употребление определенных продуктов или прием лекарств, обезвоживание, незначительные заболевания и другие факторы.

Некоторые симптомы наследственных нарушений обмена веществ могут появиться уже в течение нескольких недель после рождения человека, при других наследственных метаболических расстройствах могут пройти годы, прежде, чем их симптомы проявятся.

Диагностика наследственных нарушений обмена веществ

Наследственные нарушения обмена веществ часто диагностируют при рождении. В большинстве стран существует собственная система такого контроля. Однако далеко не все тесты могут дать достоверную информацию о наличии или отсутствии наследственных генетических нарушений.

Очень часто наследственные нарушения обмена веществ не обнаруживаются при рождении и не диагностируются, пока не появляются симптомы соответствующих заболеваний.

После появления симптомов диагностика возможна с помощью ДНК тестов и других анализов для выявления наследственных метаболических расстройств.

Лечение наследственных нарушений обмена веществ

С учетом развития современных технологий для лечения наследственных нарушений обмена веществ доступны ограниченные процедуры. Состояние не может быть исправлено, но можно попытаться обойти проблему, вызванную нарушением обмена веществ.

Лечение генетических нарушений обмена веществ должно следовать нескольким общим принципам:

  • Снижение или устранение употребления пищи или любого препарата, который не метаболизируется должным образом.
  • Замена фермента или элемента, который отсутствует или неактивен на другой, чтобы как можно скорее привести обмен веществ ближе к норме.
  • Удаление токсичных продуктов метаболизма, которые накапливаются из-за нарушения обмена веществ.

Лечение может включать в себя такие меры, как:

  • Специальные диеты, которые исключают определенные питательные вещества.
  • Прием замещающих ферментов или других добавок, которые поддерживают обмен веществ
  • Ввод в кровь химических веществ для детоксикации опасных продуктов метаболизма

Человек, страдающий наследственным нарушением обмена веществ, должен получать помощь в специализированном медицинском учреждении и постоянно находиться под медицинским контролем.

Дети и взрослые с наследственными нарушениями обмена веществ могут испытывать состояния разной степени тяжести, а иногда им требуются системы жизнеобеспечения.

В подобных случаях нужно оказывать медицинскую помощь как можно быстрее, чтобы улучшить функционирование их органов.

Автор статьи: Модест Федяков, “Московская медицина”©

Отказ от ответственности: Информация, представленная в этой статье о наследственных нарушениях обмена вещест, предназначена для ознакомления. Она не может быть заменой для консультации с профессиональным медицинским работником.

Источник: http://moskovskaya-medicina.ru/narusheniya-obmena-veshchestv/nasledstvennye-narusheniya-obmena-veshchestv.html

Наследственные болезни обмена веществ

Редкие наследственные болезни обмена веществ

Одной из самых многочисленных и хорошо изученных групп моногенных наследственных заболеваний являются наследственные болезни обмена (НБО). Большинство из них связано с мутациями генов, кодирующих ферменты. Ферменты – особые ускорители (катализаторы) биохимических реакций , которые происходят в клетке.

В результате работы фермента происходит превращение определенного вещества (субстрата реакции) в продукт. Степень активности ферментов определяет нашу биохимическую индивидуальность, крайней степенью проявления которой является нарушение метаболизма.

При наследственном заболевании в результате мутации в гене, кодирующем фермент, определенная биохимическая реакция блокируется и в клетках накапливаются субстраты этих реакций и их производные Основным отличием этой группы заболеваний является наличие биохимических маркеров.

На основании определения активности фермента, определения количества субстрата, либо конечных продуктов биохимической реакции, возможно установить конкретный диагноз или определить к какой группе НБО относится заболевание.

Историческая справка

Применение биохимических методов исследования наследственных болезней обмена началось более 100 лет назад . В начале ХХ века А.

Гаррод, впервые ввел термин «врожденные нарушения обмена веществ» ( Inborn errors of metabolism)и на основе изучения алкаптонурии сформулировал основную концепцию патогенеза этого класса наследственных заболеваний. В 1934 году И.

Фёллинг описал фенилкетонурию и ввел ее диагностику в программы селективного просеивание с помощью простого теста. Теперь диагностика фенилкетонурии проводится всем новорожденным и включена в программы массового обследования.

В 50е годы ХХ века прогресс клинической биохимии и рост интереса к наследственным заболеваниям привели к резкому расширению диагностируемого списка наследственных болезней обмена. В настоящее время описано около 600 наследственных болезней обмена.

Как наследуются НБО?

Подавляющее большинство НБО наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Поэтому появление первого больного ребенка в семье является полной неожиданностью для родителей, в роду у которых наследственных заболеваний ранее не наблюдалось.

Но также описаны и все и другие типы наследования при некоторых НБО Х-сцепленный, когда заболевание передается по женской линии от матери сыновьям,аутосомно-доминантный, когда заболевание передается от больного родителя, либо обусловлено впервые возникшей мутацией, митохондриальный, когда заболевание передается от матери детям. Подробно про типы наследования можно посмотреть в разделе информация для пациентов.

Как появляются НБО?

Клинические проявления наследственных болезней обмена очень разнообразны и врачи практически любой специальности могут столкнуться с необходимостью исключения этих заболеваний. Многие из НБО проявляются в раннем возрасте- с первых месяцев жизни.

Подавляющее большинство характеризуются периодом нормального развития ребенка, после которого начинается регресс и ребенок теряет приобретенные навыки, появляются признаки поражения различных истечем органов.

Поскольку довольно часто при НБО накапливаются токсичные вещества ( органические кислоты, аммоний) заболевания сопровождаются клиникой интоксикации: рвота, отказ от еды, вялость, сонливость, могут наблюдаться судороги и нарушения сознания вплоть до комы.

Но надо не забывать , что ряд НБО могут проявлять со и в более старшего возрасте и даже у взрослых. Болезнь Фабри, болезнь Гоше, Ниманна- Пика тип С – примеры заболеваний для которых характерна развернутая манифестация в зрелом возрасте.

Какие тесты проводят для диагностки НБО?

Основными методами диагностики в настоящее время являются биохимические и молекулярно-генетические тесты.

Биохимические методы в диагностике НБО

Анализ различных соединений в биологических жидкостях таких как кровь и моча является основным подходом к диагностике НБО.

Наиболее результативным методом для такого рода исследований является тандемная масс-спектрометрия, которая позволяет выявить и провести количественную оценку множества соединений одновременно в микроколичествах биоматериала.

Газовая хроматография мочи позволяет диагностировать наследственные болезни обмена из подкласса органических ацидурий и аминоацидопатий.

Помимо выявления концентрации субстрата или продукта заблокированной реакции в ряде случаев возможно определение активности фермента, что дает возможность установить на каком именно этапе в цепочке биохимических превращений произошел блок.

Ферменты определяют в лейкоцитах крови, плазме крови, иногда в эритроцитах и. Для некоторых заболеваний возможно определение активности ферментов в пятнах высушенной крови.

При проведении пренатальной диагностики активность фермента измеряют в ворсинах хориона

ДНК – диагностика

Основной целью молекулярно-генетических тестов является выявление мутации в гене, кодирующем фермент, ответственный за развитие заболевания, определение носительства патологических мутаций у родственников больного и проведение пренатальной диагностики.

Среди молекулярно-генетических методов в настоящее время чаще всего применяют прямое автоматическое секвенирование всей кодирующей последовательности одного гена.

Этот метод наиболее результативен, когда биохимические маркеры позволяют точно определить дефектный фермент.

В последние годы все большее распространение получает секвенирование нового поколения: полногеномное, экзомное или использование специальных панелей, которые позволяют проанализировать сразу большое число генов, ответственных за развитие того, или иного заболевания.

Лечение НБО

Подавляющее большинство наследственных болезней обмена в настоящее время являются неизлечимыми и их лечение сводится к симптоматическим методам, однако, развитие этого направления медицины столь стремительно, что через 5-10 лет следует ожидать создания препаратов для десятков а возможно и сотен наследственных заболеваний.

Уже сегодня для целого ряда НБО лечение возможно и доступно в нашей стране. Одним из самых распространенных подходов к лечению является диетотерапия. Она направлена на ограничение поступления в организм определенных веществ.

Созданы специальные лечебные продукты питания для фенилкетонурии, галактоземии, лейцинозе, гомоцистинурии и др. Для некоторых болезней применяют специальные препараты, направленные на снижение образования токсичных метаболитов, например для лечения тирозинемии 1 типа и лизосомных болезней накопления.

Если клинические проявления НБО в основном связаны с недостатком продукта блокированной реакции, то для лечения может быть эффективно его восполнение (гликогенозы, недостаточность биотинидазы, нарушения синтеза стероидныхгормонов и др.).

Еще одним направлением лечения НБО является фермент заместительная терапия, её успешно применяют при мукополисахаридозах I, II, IVA, VI типов, при болезнях Помпе, Фабри и Гоше.

При некоторых формах НБО (мукополисахаридоз 1 типа, ряд анемий и наследственных нарушениях иммунной системы) эффективно проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Поэтому важно установить диагноз как можно раньше, чтобы лечение было более эффективно.

Наиболее перспективным видится применение генных методов терапии, то есть коррекции генетического дефекта. Уже проводятся клинические испытания для лечения Х-сцепленной адренолейкодистрофии , болезни Канавана, нейрональных цероидных липофусцинозов. И хотя достижения данных методов лечения пока невелики, но будущее, несомненно, за ними.

Источник: http://labnbo.ru/nasledstvennye-bolezni-obmena-veshchestv

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.